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第二章化学结构与药理活性ChemicalStructureandPharmacologicActivity概述药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程,要想跨越这个过程建立药物化学结构和药理活性的直接联系是非常困难的.药物从给药到产生药效可分为三个阶段：药剂相:主要涉

及到药物的释放.药物动力相:主要涉及到药物的吸收、分布、输运和消除.药效相:主要涉及到药物-受体在靶组织的相互作用.过程分类药剂相药动相药效相发生的过程药物的释放吸收分布代谢和排泄药物-受体的相互作用研究目的优化处方和给药途径优化

生物利用度优化所需的生物效应药物以其化学结构为基础，由此表现一定的理化性质，从而决定药物的药动学行为；药物转运至作用部位，药物作为配体以其药效团与受体大分子发生相互作用，产生药效。因此，药物化学的研究范畴与药动

相及药效相密切相关。第一节化学结构与理化性质•一、药物的分配系数P=CorgCw•是评价药物亲脂性或亲水性大小的标准，即药物在生物非水相中物质的量浓度Corg与在水相中物质浓度Cw之比。•常用其对数lgP表示•巴比妥类最适lgP在2左右Corg表示药物在生物

非水相或正辛醇中的浓度Cw表示药物在水相的浓度•p是药物对生物相和水相亲合力的度量.分配系数大,药物的脂溶性高,容易进入通过组织和器官的膜进入到作用部位,分配系数小,水溶性高,容易被输运.药物的分配系数取决于它们的化学结构.•由于药物的化学结构可看成各取代基按一定的方式的

组合HXxlgP-lgP=ππ>0,表示取代基具有疏水性，π＜0，表示取代基具有亲水性=+=n1xHilgPlgPπ值具有加和性，化合物分子的分配系数等于各母体的分配系数与各取代基π值之和。（表2-2）以布洛芬ibuprofen为例1苯+6甲基+1羧基+2

分支=2.13+3.0+（-1.26）+（-0.40）=3.47二、药物的解离度1.酸碱性官能团一个分子可能有多个官能团，因而具有酸和碱的双重性质。Pka表达了有机官能团的相对酸碱强度，而且还用于计算某给定pH时，药物的分子与离子个数之比。2相对酸性强度PKa强酸和强碱能在

水中完全的给予或接受一个质子，并生成相对应的共轭酸和共轭碱。但是，中等的或弱的酸和碱不能全部给予或接受质子，它们的分子和离子达到某种平衡。以PKa表示。3药物的解离度•很多药物是弱有机酸和弱有机碱,这些药物在体液中可以以非解离形式[脂溶性的]和解离形式存在[水溶性的].由于消化道上皮细胞具

有脂质膜的功能,只允许脂溶性的有机酸或有机碱通过,所以有机酸和有机碱类药物的吸收并不取决于它们的总浓度,而与它们的解离度有关.酸性药物的解离HA+H2O↔A—+H3O解离常数Ka，为][]][[3KaHAAOH−+=对其进行推

导得，pHPKAHA−=−a][][lg所以，对酸性药物而言，环境pH越小（酸性越强），则未解离药物[HA]浓度越高同理，对于碱性药物pKapHBHB−=+][][lg所以，对碱性药物而言，环境pH越大（碱性越强），则未解离药

物[B]浓度越高•药物的解离常数可以决定药物在胃和肠道中的吸收。•弱酸性药物在酸性的胃中几乎不解离，呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨酸类）。•弱碱性药物易在肠道中吸收（如奎宁、氨苯砜、地西泮和麻黄碱）•碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也易吸收

。•强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物消化道吸收差。三药物的水溶性1氢键羟基和亚胺基团；可生成的氢键越多，分子的水溶性越大。2解离离子-偶极键3水溶性的预测（1）经验法有机功能基的碳增溶势（2）分配系数分析

法分配系数也能预测药物的水溶性。药典关于水溶度的定义，溶解度大于3.3%为溶解，相当于lgP指0.5。因此以0.5为基准，小于0.5的为水溶性，大于0.5的为水不溶性的。关于溶解度的预测不应仅看作数学计算，它有助于从中对分子溶解行为的理解，也

有助于理解药物分子在动力相和药效相的行为。在动力相，药物分子的疏水性及电离状态影响它通过膜和吸收等方面能力，影响它的血浆蛋白结合；在药效相，影响它与受体的相互作用。第二节药物动力相的构效关系一、药物的转运除从静脉注射外,其他的给药途径都有吸收多少的问题.此外,药物

随血液循环流经各组织器官时,会在血液和各组织器官间达到一个动态分布平衡;药物随血液流经肾胆时,会有部分药物随胆汁和尿排出,当然还有一部分药物也可能经肾小管和肝肠循环重新进入血液循环.经过这样的转运过程,最终只有一部分药物到达作用部位,与靶组织的受体相互作

用产生药效.因此了解药物在体内的转运过程对于认识药物的构效关系,进而从各种途径优化药物的生物利用度,满足治疗对药物的各种要求有很大的意义.药物血液药物游离型结合型组织作用部位肌肉或皮下注射静脉注射口服肝消化道代谢排泄重吸收分布蛋白结合吸收肠胃道、皮下、肌肉等部位尿、胆汁

、肺等部位肾小管、肝肠循环药物在体内的转运过程二、影响药物到达作用部位的因素•主要受两大因素的制约.•一是药物分子因素,即药物的化学结构及由化学结构所决定的理化性质,如溶解度、分配系数、电离度、分子间力、氧化还原电位、电子等排、官能团之间的距离和立体化学.•

二是药物在其中运行的生物学因素,包括药物分子与细胞间及细胞内体液和与生物聚合物等的相互作用,这种相互作用决定了药物的吸收,分布和消除特征,决定了药物的生物利用度.（一）药物吸收1.亲脂性的影响2解离度的影响（二

）药物向生物作用部位的分布•药物进入血液后,必然要找到一条道路到达生物作用部位.身体是由各种各样的组织组成,药物与各种组织的亲合力不同,因此药物的组织分布对其生物活性必然产生巨大影响.药物在体内各组织的分布在很大程度上取决于药物

的理化性质,•如药物在中枢神经系统的分布取决于药物的脂溶性和解离常数,•药物在血浆和脂肪之间的分布取决于药物的脂水分配系数.这种分布影响药物作用的强度和持续时间,如果药物作用部位与药物的亲合力很强,则很低的血药水平就能满足治疗,•相反,如果药物分布的部分离作

用部位很远,则作用部位的血药水平就难以达到所需的治疗浓度.（三）药物的蛋白结合•药物蛋白结合分为可逆和不可逆。在不可逆反应中，药物通过共价键和蛋白结合。大多数药物与蛋白的结合时可逆过程，药物以氢键，范德华力，疏水键和离子键与蛋白结合。•影响药物作用的强度。（药理作用强弱取决于游离药物浓度）

•影响药物作用的持续时间。（四）药物从体内的消除•1、药物的肾排泄肾小球过滤：游离药物肾小管重新吸收：亲脂性药物肾小管的分泌：极性大的和离子型药物•2.药物的胆汁排泄主要为消除一些有机阴离子和阳离子•3.药物的肺排泄挥

发性和气态的药物•4.生物转化三、构效关系•就药物分子因素而言,其化学结构决定理化性质,从而决定其药物动力学行为,对药物的吸收,分布和代谢等产生影响,所以药物的化学结构可能与药物动力学的某些环节存在构效关系。第三节药效相的构效关系

•药物按作用方式可分为两大类:结构非特异性药和结构特异性药,前者产生药效并不是由于药物与特定受体的相互作用,如全身吸入性麻醉药,而后者则相反,是与特定受体发生相互作用产生药效。•结构特异性药物的生物活性是化学结构的特异性，药物分子通过与特异性受体相互作用形成复合物，产生药理活性。化学结构的微

小变化，可能导致生物活性的强烈改变。临床上使用的大多数药物属此类。•结构非特异性药物的生物活性，主要取决于药物分子的理化性质，对化学结构无特异性要求。属于此类的药物很少，例如全麻药中的吸入麻醉药。一、药物-受体的相互作用药物分子必须要满足两个条件:•1.到达体内受体。•2.与受体发生

特定的相互作用。亲和力和内在活性•1.药物-受体的亲和力R+Dk1k2k3EK=k1/k2R为受体，D为药物，[RD]为药物-受体复合物k1为复合物缔合速度常数K2为复合物解离速度常数K3为内在活性常数K为药物-受体

的亲和力△G=-RTlnK[RD]受体为体内的一些生物大分子，包括蛋白质、酶、核酸等。如果药物分子中的电荷分布正好和其特定受体相适应，药物与受体通过形成离子键、偶极-偶极相互作用、范德华力、氢键等分子

间引力相互吸引，形成复合物。•衡量二者相互作用强弱的指标。就化学本质而言，可以用药物和受体相互作用的键的类型来评估亲合力的强弱。主要的相互作用类型包括偶极键,氢键和疏水作用。•偶极作用包括偶极-偶极作

用和离子-偶极作用；氢键也是一种偶极作用，由于有方向性，氢键在受体和配体相互识别上有特别重要的作用，疏水作用是指药物和受体的非极性基团相互靠拢，排开各自界面上的极性液体，发生缔合使总界面变小，释放能量，

这种作用就是疏水作用。2.药物的内在活性•激动剂k1＞k2k3较大•无活性物k1＜k2•拮抗剂k1＞k2k3＝0•部分激动剂k1＞k2k3较小3.影响药效强弱的因素分析•药物-受体的相互作用方式有两种,一种是构象诱导,药物使受体的三级结构发生构

象变化,激发细胞级连效应,如果药物和受体发生完全结合,则可以产生这种结构改变;另一种刺激受体的方式是构象选择,在这种情况下,受体可以以两种可互变的形式互存,并达到平衡,其中只有一种受体形式能引起生理刺激并产生药效。药效强弱与亲和力并不成正比，必须要

考虑药物分子内在活性。•药效强弱除了与内在活性有关外，还与受体数量有关，这对内在活性较低的激动剂的影响更显著。药物作用的靶和机理•膜和受体神经递质、激素和自体有效物质的受体肽能受体离子通道和膜免疫系统的淋巴因子和细胞因子•酶和其他

分子耙酶代谢过程细胞壁核酸•1.H2受体和H2受体拮抗剂NNHNH2COOHNHNNH2-CO2这类药物由三部分组成：碱性芳杂环，易曲绕四原子链，平面的极性基团（1）碱性基团或碱性芳杂环取代。（2）平面的极性基团。（3）上述

组成部分是通过易曲绕旋转的柔性原子链连接链的长度与拮抗性有关。2.作用于离子通道和膜的药物NHC2H5OOCNHCH2CH2N(C2H5)2CNHCH2CH2N(C2H5)2NH2普鲁卡因利多卡因作用于神经细胞膜的Na+通道，减少Na+离

子的内流，阻断神经传导作用于心肌细胞膜，减缓膜静息电位的去极化3.黄嘌呤氧化酶及其抑制：别嘌呤醇4.作用于细胞壁的药物：肽聚糖二、化学结构与药理活性（一）药效团•在药物-受体相互作用生成复合物的过程中,第一步就是药物与受体的识别。受体必须去识别趋近的分子是否

具有结合所需的性质,这种特征化的三维结构要素的组合就被成为药效团。•药效团是药物分子中的部分结构，他们具有特定的理化性质和空间结构，与受体活性位点直接作用并赋予药物预期的生物活性。•药效团有两种类型,一类是具有相同药理作用的类似物,它们具有某种基本结构,另一类是一组化

学结构完全不同的分子,但它们可以与同一受体以相同的机理键合,产生相同的药理作用。•药效团学说告诉我们,受体所选择的不是配体分子的化学结构本身,它选择的是与受体相互作用相关的配体的理化性质,既分子上官能团的静电,疏水和大小等性质以及官能团在三度空间的位置和方向,这些

性质对受体键合至关重要.也就是说这种相互作用是理化性质的亚分子排列,这给药物设计提供了很大的想象空间.（二）立体因素对药理活性的影响•许多药物可看作是生命体系中外来的化合物,既生物异源物质.它们的立体因素对活性的影响主要表现在药物动力相和药效相两个方面,前者主要是选择性生物转化和选择性排

泄,.药物的立体因素对药效相有较大的影响,这些立体因素主要包括光学异构,几何异构和构象异构.1.光学异构对药理活性的影响•具有等同的药理活性和强度（异丙嗪、丙胺卡因）•一个有活性，一个没有活性（L-左旋多巴）•产生相反活性（依托唑啉）•产生不同类型的药理活性（丙氧芬右旋镇

痛、左旋镇咳）影响分四类•官能团间的距离对药效的影响•反式己烯雌酚两个羟基中氧原子间的距离与雌二醇分子中两个氧原子间的空间长度一致，均为1.45nm。反式己烯雌酚具有较强的雌激素活性。顺式己烯雌酚两个氧原子间距离较反式小

(0.72nm)，活性很低,顺试异构体的活性仅为反式的十分之一。2.几何构型对药理活性的影响一对几何异构体，由于基团间空间距离不同，如果一个能与受体的立体结构相适应，另一个异构体则不能与受体相适应。例如：反式己烯雌酚可与受体相适应，具雌激素活性。顺式己烯雌酚活性很弱。抗精神病药氯普噻吨（泰尔登

）顺式作用强于反式。3.构象异构对生物活性的影响•分子构象是指由于单键旋转而形成的原子的空间不同排列状态。分子中各原子和基团间的空间排列，因单键旋转而发生的立体异构现象称为构象异构。柔性分子存在无数构象异构体，并处于快速平衡状态，不

能分离为单一化合物。药物与受体分子的作用是一种构象动态匹配过程，药物和受体分子都进行了一系列重要构象变化。能被受体识别并与受体结构互补的构象，才产生特定的药理效应，称为药效构象。药效构象未必是能量最低的优势构象。生物电子等排和药理活性•生物电子等排是指电子结

构相似的原子,游离基,基团和分子具有相似的理化性质。生物电子等排所述及的基团或分子称为生物电子等排体，是具有相同或相反生理效应的基团或分子。1．经典的电子等排体：最外层电子数相等的原子、离子或分子都可认为是电子等排体。•例如：降血糖药氨磺丁脲、甲磺丁脲和氯磺丙脲是一价电子等排体

-NH2,-CH3,Cl间相互取代的结果。2．生物电子等排体（非经典的电子等排体）•分子或基团的外电子层相似，或电子密度有相似分布，而且分子的形状或大小相似时，都可以认为是生物电子等排体，或称为非经典的

电子等排体。例如：氟尿嘧啶是用F原子取代正常代谢物尿嘧啶结构中5位上的H原子，得到的抗代谢抗肿瘤药。F与H外层电子数不同，但原子半径相近，为非经典的电子等排体。抗溃疡药西咪替丁和雷尼替丁是生物电子等排体定量构效关系作为一种

非常重要的药物设计方法,已经在药物开发中得到了广泛的应用，主要用于先导化合物的优化，已成为药物结构改造的一个有力工具。第四节定量构效关系找出这些药物分子结构性质与它们的活性之间的数学关系，就有可能预测出活性高的药物分子结构，这种方法就是所

谓的定量结构－活性关系(QuantitativeStructureActivityRelationship，QSAR)。通常把这种药物设计方法称为基于配体（小分子）的设计方法。定量构效关系方法大体可以分为两类:二维定量构效关系(2DQSAR)方法和三维定量构效关系(3DQSAR)

方法定量构效关系是借助化合物的理化参数或结构参数，以一种数学模型表示有机小分子与生物大分子间相互的情况，QSAR方程的一般形式为：生物效应=f（结构性质）•化合物的结构参数化•生物活性的定量化或半定量化•结构与生物

活性相关连的数学模型出现了3个模型：Hansch-藤田分析；Kier的分子连接性法；Free-Wilson模型一、Hansch分析•（一）基本操作步骤1、从先导化合物出发，根据药物化学原理和一定的规则，设计选择首批化合物并加以合成；2、用离体或活体的生物系统，定

量地测定和评价合成的诸化合物的活性；•3、测定或计算化合物的物理化学参数或取代基常数；•4、计算机驱动多重回归分析程序，用逐步展开或逐步回归方法，求出某个或几个物理化学参数与生物活性呈显著相关的hansch方程；定量表示化合物的结构特征–电性参数–立体参数–疏

水参数（脂水分配参数）–生物活性强度化学结构参数•一、电性参数•1、Hammettσ常数•σ常数常用于有机化学中表示化合物的推拉电子作用。•Hammett用两个参数σ和ρ描述化学结构与反应速率常数或平衡常数的相关关系。•σ是基团对苯环上取代基的吸引或排

斥电子能力的量度，表示取代基通过诱导效应和共轭效应对苯环上间位或对位电性的影响。•ρ是所考察的反应特征值，表示该类反应堆取代基电性变化的敏感程度。log=ρσlog=ρσk和k0分别代表有取代的化合物和母体饱和稳定反应速率常数；K和K0代表有取代的和母体化合物

的反应平衡常数。kk0KK0二、疏水参数lgP=lgPH+∑Λ=1nπχ常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数π三、立体参数•立体参数Es反映所代表基团的大小及它对有机物-受体位相互作用接近的影响。最经典的是TaftEs值，

用酸性介质中酯的水解速率常数反映立体因素的影响。氢的Es值为零，基团越大，Es值越负。四、生物活性强度•是指在规定时间内达到同样效应的药物浓度或剂量。log(1/C)=aπ2+bπ+ρσ+δEs+Cπ为取代基的疏水常数；ρ是Hansch方程取代基电性常数；Es是

Taft基团立体常数C为常数（二）Hansch-藤田方程的导出•是从热力学原理出发，考察药物作用的条件和状况，认为复杂结构的药物分子为呈现生物活性，同作用部位的某些细胞成分发生相互作用。•机体从给药开始

到生物效应的总过程包含有转运和药物－受体相互作用，是由许多个单位速率过程和平衡过程所构成。•在瞬间时间产生的生物效应（速率）为d效应/dt=BKkC◆C是摩尔浓度或给药部位的初始剂量；◆K是相继发生的一系列平衡的总平衡常数◆k是全过程中

限速步骤的速率常数◆B是比例因子。•若其过程是基于稳态学说构成，则效应＝BkC•若生物评价是用离体组织或器官，药物直接加到组织或器官所处的介质中，转运过程比较快效应＝BKC•生物活性强度常常是用在一定的时间内达到同样效应时的浓度或剂量表示，如◆半数有效浓度EC50◆半数抑制浓

度IC50◆半数致死量LD50◆最低抑制浓度MIC•在测定整个系列化合物的活性时，B为常数，上式可变为：log1/C=logk+常数Clog1/C=logK+常数CC为等效浓度或等效剂量；1/C或log1/C是药物的生物活性的量度•生物活性值log1

/C值是自由能相关的生物学参数。•药物的分配系数、电性参数及立体参数的改变，直接影响药物的转运和与受体作用的变化。•Hansch因此提出线性自由能相关方法方程：log(1/C)=a(logP)2+blogP+ρσ+δEs+C•对于系列化合物，若只改变基本结构上的取代基，方程变为：log(1

/C)=aπ2+bπ+ρσ+δEs+ClogP为分配系数；π为取代基的疏水常数；ρ是Hansch方程取代基电性常数；Es是Taft基团立体常数C为常数二、三维定量构效关系(3D-QSAR)•以药物分子和（或）受体分子的三维

结构特征为基础，以处理分子的内能和(或)分子间相互作用的能量变化为依据，分析生物活性间的定量关系。目前最常用的方法有：Hopfinger的分子形状分析法（Molecularshapeanalysis，MSA）；Cripper的距离几何学方法(Distaancegeometry，DG)；Crame

r的比较分子场分析法(Comparativemolecularfieldanalysis，CoMFA)。其中最常用的是比较分子场分析法。3D-QSAR技术从2D-QSAR发展而来,不但继承了2D-QSAR优点,而且考虑了化合物三维空间的问题,比2D-QSAR更形象化。随着计算

机技术以及新算法的不断出现,3D-QSAR技术也被不断完善(比如出现4D-QSAR)。在抗HIV药物的研究应用中,3D-QSAR建立的模型越来越准确可靠,对药物的设计和先导物的优化起到了非常重要的指导作用。相信随着人们对3D

-QSAR越来越重视并结合其他的分子模拟技术,在药物研究领域会发挥越来越重要的作用。三药物效应的量效关系药物效应的强弱与其剂量或浓度大小成一定关系，简称量效关系(dose-effectrelationship)。剂量

-反应曲线或量效曲线通常以药物的效应为纵坐标，药物的浓度为横坐标，通过作图来表示。在量效关系中效应有两类表达法，一类是“量反应”，即在个体上反映的效应强度并以数量的分级来表示，如血压升降以mmHg表示，尿量增减以ml表示等，其量效曲线称“量反应”量效曲线。另一类

是“质反应”，即在一群体中某一效应（如死亡、生存、惊厥、睡眠等）的出现，以阳性反应出现频率或百分比表示，其量效曲线称“质反应”量效曲线。（一）、量反应量效曲线以效应强度为纵坐标，剂量或浓度为横坐标作图可得直方双曲线；若将药物剂

量或浓度改为以对数剂量或对数浓度表示，则量反应的量效曲线(gradeddose-responsecurve)呈对称的S型曲线。从量效曲线中可知，能引起药理效应的最小剂量（或浓度），称为最小有效量(minimaleffectivedose)或阈剂量(thresholddose)。随

着剂量或浓度的增加，效应强度也随之增加，但其速率不一。当效应增强到最大程度后，再增加剂量或浓度，效应也不再增强，此时的最大效应(maximaleffect,Emax)称为效能(efficacy)。每个药物由于化学结构的不同，因而具有独特的量反应量效曲线。药物

的化学结构、作用机制相似的，其量效曲线的形态也相似。我们可以通过量效曲线以及效能或等效剂量来比较各药作用的强弱。当同类药物比较，等效时的剂量称为效价强度(potency)。（二）、质反应的量效曲线质反应指药理效应以阳性或阴性的形式来

表示，其量效曲线称为质反应的量效曲线(quantaldose-responecurve)。若药物反应以在某一小样本群体中出现的频数为纵坐标，以剂量为横坐标作图，质反应的量效曲线呈常态分布曲线；若以累积频数或其百分率为纵坐标，则质反应呈长尾S型量效曲线。对

50%个体有效的剂量称为半数有效量(medianeffectivedose)，用ED50表示。如效应是中毒，称为半数中毒量（mediantoxicdose），用TD50表示。如效应为死亡，则称为半数致死量(medianlethald

ose)，用LD50表示。通常以治疗指数的大小来衡量药物的安全性，治疗指数(therapeuticindex,TI)是指药物半数致死量和药物半数有效量的比值，常以LD50/ED50表示。考虑到治疗作用和致死作用两者量效曲

线的位置关系，TI数值较大并不能说明其安全性较大，所以必须参考LD1（或LD5）和ED99（或ED95）之间距离来综合作出评价。临床用药有严格的剂量规定，每种药物都有其常规的治疗量(therapeuticdose)。剧毒药有极量(maximald

ose)的限制，这是由国家药典明确规定的。医生用药不应超过极量。化学结构与理化性质•分配系数•解离度：酸碱性，解离度•水溶性：氢键、离子-偶极键药动相的构效关系•药物转运•影响转运因素：药物吸收（亲脂性、解离度）•药物向生物作用

部位的分布•药物的蛋白结合•药物从体内的消除本章小结药效相的构效关系•药物与受体的相互作用：亲和力和内在活性药物作用的靶类型：1神经递质、激素和自体有效物质的受体的激动剂或拮抗剂2作用于离子通道和膜的药物3酶抑制剂4作用于细胞壁的药物•药物的化学结构问题药效团立体结构：光学异构、几何

异构、构象异构•生物电子等排