【文档说明】第22章生物药剂学与药物动力学课件.ppt，共(84)页，221.035 KB，由小橙橙上传

转载请保留链接：https://www.ichengzhen.cn/view-234195.html

以下为本文档部分文字说明：

1第二十二章生物药剂学与药物动力学广州中医药大学药剂教研室2第一节概述◼生物药剂学的含义与研究内容◼药物动力学的含义与研究内容◼生物药剂学与药物动力学的关系◼中药制剂的生物药剂学与药物动力学研究进展3◆生物药剂学(Biopharmaceutics)研究药物及其制剂在体内ADME的过程及其影响因

素，阐明药物的剂型因素、机体生物因素与药效之间的关系A：吸收(absorption)D：分布(distribution)M：代谢(metabolism)E：排泄(excretion)4◼剂型因素药物理化性质制剂处方组成制备工艺

过程等剂型和给药方法等◼生物因素种属差异种族差异性别差异年龄差异生理和病理条件的差异遗传差异◼药效包括疗效、副作用和毒性5药物动力学是研究药物体内药量随时间变化规律的科学◼应用动力学原理和数学的处理方法◼结合机

体的具体情况◼推测体内药量（或浓度）与时间的关系◼求算相应的药动学参数◼定量描述药物在体内的变化规律◆药物动力学(pharmacokinetics)6◼建立药动学模型◼研究制剂的生物利用度◼应用药动学参数设计给药方案◼研究药

物体外与体内动力学特征的关系◼指导与评估药物制剂的设计与生产◼探讨药物结构与药动学之间的关系➢研究内容7◆生物药剂学与药物动力学关系◼药物动力学是生物药剂学的理论基础和重要手段◼生物药剂学是药物动力学与药剂学结合的产物◼两者互相渗透，共同发展8◆中药制剂生物药剂学与药物动

力学研究进展◼阐明了一些单体中药成分的体内过程◼确定中药制剂的用药方案，保证临床用药有效与安全◼优选制剂工艺和药物剂型，为剂改提供依据◼阐释中医药理论和组方原理◼评价中药制剂内在质量，促进中药质量控制科学化9第二节药物的体

内过程◼系指药物在体内ADME的过程吸收(absorption)---------分布(distribution)--------转运代谢(metabolism)转化排泄(excretion)-----------消除配置10◆生物膜的结构11◼被动转运（被动扩散）脂

溶扩散（简单扩散）膜孔转运（限制扩散）◼主动转运◼易化扩散（促进扩散）◼胞饮作用◼离子对转运◆药物的转运方式12◼被动转运（被动扩散）指存在于膜两侧的物质顺浓度梯度转运途径◼脂溶扩散：适用于非解离型的脂溶性药物◼膜孔转运：适用于直径

小于膜孔的水溶性分子特点◼顺浓度梯度转运◼不需载体，不耗能◼不受共存类似物影响，无饱和现象和竞争抑制现象◼转运速度与膜两侧的浓度差成正比，符合一级速度过程13◼主动转运指物质借助于载体或酶促系统，逆浓度梯度的转运特点◼逆浓度梯度转运◼需耗能◼转运速度与载体量有关，可出现饱和现象◼具有结构特异

性，可与结构类似物发生竞争抑制现象◼具有部位特异性◼受代谢抑制剂的影响14◼易化扩散（促进扩散）指物质借助于载体，顺浓度梯度转运特点◼不耗能◼顺浓度梯度转运◼具有载体转运的特征15◼胞饮作用指细胞通过变形将物质摄入细胞内或从

细胞内释放到细胞外适用于某些高分子物质：如蛋白质、多肽特点：具有部位特异性16◼离子对转运高解离度的药物在体内形成离子对复合物（具脂溶性），以被动方式转动17◼胃肠道吸收：胃、小肠、大肠口服给药直肠给药◼非胃肠道吸收黏膜（口腔、鼻、阴道）注射部位（肌内、皮下、皮内、腹腔）皮肤肺部

◆药物的吸收系指药物自用药部位进入血液循环的过程18指药物自血液向其它体液、组织、器官转运的过程◼影响分布的因素器官血流量和血管透过性血浆蛋白结合组织结合与蓄积◼血脑屏障、血胎屏障转运◆药物的分布19器官血流量：血管透过性：◼游离型药物及分子量在200－8

00的小分子药物易透过◼脏器不同，血管透过性不同器官血流量(ml/100g组织分)脑肝脏肾脏55165450肌肉皮肤35脂肪组织结缔组织1120血浆蛋白结合◼血液中药物存在方式：游离型、结合型结合型：

不能透过血管壁向组织转运、不能经肝脏代谢、不能由肾小球滤过游离型：能向组织转运，发挥药效，进行代谢和排泄◼结合是可逆过程，有饱和现象21指药物在体内发生的化学变化◼代谢的意义：改变药物的药理活性（灭活、活化）◼代谢的目的

：促使药物排出体外◼代谢部位：肝脏、其它部位◼代谢酶：微粒体酶系、非微粒体酶系◆药物的代谢22◼代谢的反应过程第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应◼代谢的种类只发生第一相反应只发生第二相反应经过第一、二相反应◼影响因素药剂学因素：给药途

径、剂量、剂型、联合用药生理因素：性别、年龄、种族、个体、饮食、疾病23指原型药物或代谢产物排除到体外的过程◼肾脏排泄肾小球滤过肾小管重吸收与分泌影响因素：药物脂溶性、尿pH、尿量◼肾外排泄：胆汁（肠道、呼吸、皮肤分泌、乳汁）排泄◆药物的排泄24◼药物因素◼剂型

因素◼生物因素第三节影响药物制剂疗效的因素25◼药物因素解离度与脂溶性溶出速度与溶解度粒径晶型◆影响因素-126➢解离度与脂溶性药物的非解离型脂溶性较高，易透过生物膜消化道中不同的pH值或其变化会影响药物的解离状态，解离的程度取决于该药的解离常数(pK

a)和环境的pH27◼根据Henderson-Hasselbalch方程粗略估计口服药物的吸收：◼弱酸：弱酸性药物在胃中主要以非解离型存在，吸收良好，而弱碱性药物在pH较高的小肠中更有利于吸收小肠表面积极大，即使是弱酸药物，吸收仍然较好药物的脂溶性油/水分配系

数fifupHpKalog+=fufipHpKalog+=弱碱：28➢溶出速度与溶解度--难溶性药物溶解度小，溶解缓慢。当药物溶解至胃肠液中的速度小于胃肠吸收速度时，药物的溶出过程即成为吸收过程的限制因素--溶出速度影响吸收

速度，药物起效时间、药效强度和持续时间29受扩散控制的溶出过程，依据Noyes－Whitney理论：其中：dc/dt（药物的溶解速度）、S（药物的表面积）、K（溶解速度常数）、D(扩散系数)、h(扩散层厚度)、Cs（药物的溶解度）影响因素：升高温度、振摇或搅拌

、改变pH、成盐sCKSdtdc••=30➢粒径其中，Sw为比表面积（1g样品具有的总表面积）；为密度；d为平均直径粒子愈小，Sw就愈大，其溶解速度也愈大，故药物疗效也愈高Sw=6/d31➢晶型晶型不同，其理化性质可能不同，呈现不同的生物利用度稳定型药物熔点高、溶解度小

，生物利用度低；亚稳定型的药物生物利用度高引起晶型转变的因素：干热、熔融、粉碎、结晶、混悬等制剂生产时注意防止亚稳定晶型转化32◼剂型因素剂型与给药途径药用辅料制剂工艺◆影响因素-233➢剂型与给药途径剂型的差异可以影响药物的释放、溶出、吸收和疗效不同给药途径中药物吸收的一般顺

序是：静脉>吸入>肌内>皮下>直肠或舌下>口服>皮肤常用口服剂型吸收的一般顺序是：溶液剂>混悬剂、乳剂>散剂>胶囊剂>片剂>丸剂>包衣片剂34不同剂型中药物的吸收◼注射液体剂型：溶液型、混悬剂型、乳剂型◼口服液体

剂型：溶液剂、混悬剂、乳剂◼口服固体剂型：散剂、胶囊剂、片剂、丸剂35➢药用辅料亲水性辅料：增大疏水性药物的溶出度疏水性辅料：影响制剂的崩解和溶出表面活性剂：双向作用36➢制剂工艺提取精制：有效成分的质量、数量制备工艺：有效成分的分散状态成型工艺

：有效成分的释放、溶出37◼肝脏首过效应◼用药部位的生理状态生理条件：性别、年龄、人种、疾病胃肠道pH值胃排空速度胃内容物从幽门向小肠排出的速度血液循环血流影响口服药物及注射部位的吸收饮食◆影响因素-3:机体生物因素38◆药物相互作

用39◼基本概念：速度过程、隔室模型、常用参数◼单室模型单剂量给药静脉注射给药的血药数据静脉注射给药的尿药数据静脉滴注的血药数据血管外给药的血药数据◼多剂量给药第四节药物动力学40◼药物转运的速度过程一级速度过程（线性速度过程）零级速度过程受酶活力限制的

速度过程：属非线性速度过程◆基本概念－141◼一级速度过程（线性速度过程）药物的移除速率与药量或浓度的一次方成正比dX/dt=-kX特点◼半衰期与剂量无关◼单剂量给药的AUC与剂量成正比◼单剂量给药的尿药排泄量与剂量成正比42◼零级速度过程药物

的移除速率与药量或浓度的零次方成正比，即与浓度无关dX/dt=-kX0特点：◼生物半衰期随剂量增加而增加适用◼恒速静脉滴注的给药速度◼控释制剂中药物的释放速度43◼药物动力学模型系用数学方法模拟药物在体内转运过程而建立起来

的模型类型：◼隔室模型◼生理药动学模型◼药理药动学模型◆基本概念－244隔室模型◼药物动力学中用隔室模型来模拟机体系统，根据药物的体内过程和分布速度的差异，将机体划分为若干“隔室”或称“房室”◼同一隔室内，各部分的药物处于动态平衡，但并不意味着浓度

相等◼类型：单室模型（一房室模型）、双室模型、多室模型◼隔室划分的抽象性、相对性、客观性45◼速度常数描述药物转运（消除）快慢的动力学参数（单位：时间的倒数，如h-1）具体参数有：Ka、K、Ke、K0、Km、Kb

i、Klu等速度常数具有加和性：K＝ke+km+Kbi+Klu+…◆基本概念－346◼表观分布容积（V或Vd）指给药剂量（D）或体内药量（X）与血药浓度关系的比值（单位：L或L/kg）V=D/C（或X/C）V不具直接的生理意义，不代表体液真正容积V可反映药物的特性V可提示药物的分布特点◆基

本概念－447◼清除率(Cl)单位时间内机体清除药物的表观分布容积数（单位：体积时间－1），表示从血液或血浆中清除药物的速度或效率Cltot=(－dX/dt)/C=KX/C=KV式中：－dX/dt表示机体单位时间消除的药物量◆

基本概念－548◆基本概念－6◼半衰期（t1/2）生物体内药物量或血药浓度减少一半所需的时间t1/2=0.693/k(一级速度过程）是药物从机体清除快慢的标志是药物调节剂量、调节给药间隔的依据与药物结构性质及机体消除器官功能有关49◼药-时曲线(C

－t)与半对数药-时曲线(logC－t)C—t曲线反映药物在体内的吸收过程，考察血液中药物浓度随时间变化的规律logC－t曲线可用于药物隔室模型的分析及药物动力学参数的估算◆基本概念－750◆基本概念－8◼曲线下面积（AUC）反映药物在体

内吸收的总量，是计算生物利用度的基本参数（单位：g·h/ml）计算方法：1.梯形规则（近似数值积分法）①不必考虑室模型②不必求动力学参数512.由药动学关系式计算：①已知药物在体内转运的房室模型②已知有关药动学参数AUC0→∞

=0∞Cdt=X0/KV……(静注)=FX0/KV…..(口服)式中：X0为给药剂量F为口服或肌注药物的吸收系数52◼稳态血药浓度Css和平均稳态血药浓度Css以恒定的时间间隔（τ）多次重复给予相同剂

量药物，体内血药浓度逐渐趋向并达到稳定状态的血药浓度(Css)血药浓度达稳态后，在一个剂量间隔时间内，C－t曲线下面积除以给药间隔所得商值，为平均稳态血药浓度Css◆基本概念－953◼静脉注射给药的血药数据模型图C－t关系：由dX/dt=-KX导出logC=-(K/2.303)t+

logC0参数求算◼logC对t作图可得一条直线◼直线斜率b=-(K/2.303)Kt1/2◼截距a=logC0C0VAUCCl◆单室模型药动学参数的求算54◼静脉注射给药的尿药数据1.尿药

排泄速度法由dXu/dt=KeX导出log(dXu/dt)=-(K/2.303)t+logKeX0注意问题◼参数K与Ke的求算◼按实验数据用log(△Xu/△t)-tc图代替理论上的log(dXu/dt)-t图◼集尿间隔时间应不超过一个t1/2◼目测作图法误差较大，应采用

线性回归分析法552.总量减量法（亏量法）指用尿药排泄总量减去各时间的累积排泄量log(Xu－Xu)=-(K/2.303)t+logXu=-(K/2.303)t+logKeX0/K式中(Xu－Xu)即为尿药亏量，表示各时间待排泄的尿药量注意问题：

要求集尿7个半衰期，且不得丢失任何一份尿样56◼静脉滴注的血药数据模型图C－t关系：由dX/dt=K0-KX导出滴注中：C=K0(1－e-Kt)/KVCss=K0/KV滴注后：C=K0(1－e-Kt)e-Kt‘/KV=CTe-Kt‘或logC=-(K/2.303)t’+logK0(1－e-

KT)/KV式中：K0为滴注速度，T为停滴时间，CT为停滴时的血药浓度，t’为停滴后的延续时间57负荷剂量(X0*)，又称首剂量X0*=CssV参数求算58◼血管外给药的血药数据模型图C－t关系：由dXa/dt=-KaXadX/dt=KaXa-KX导出:C=KaFX0(e

-Kt-e-Kat)/V(Ka-K)tmax与Cmax的求算tmax=2.303log(Ka/K)/(Ka-K)Cmax=(FX0/V)e-KtmaxAUC和Cl的求算AUC=FX0/KV,Cl=KV

=FX0/AUC59K、Ka和tlag(滞后时间)的求算lgC=-(K/2.303)t+lgA(式22-57)lgCr=-(Ka/2.303)t+lgA(式22-59)tlag=[2.303/(Ka-K)]lgA2/A1(式22-60)60◼多剂量给药－1指以相等的时间

间隔给予相同的剂量X0的周期性给药方法多剂量函数：1－e-nKi/(1－e-Ki)C-t关系：◼静脉注射Cn=C0e-Kt(1－e-nK)/(1－e-K)◼口服给药：(式22－67)式中t为第

n次给药后内任一时间61◼多剂量给药－2稳态血药浓度与平均稳态血药◼MEC<Css<MTC◼Css变化与给药次数n无关,取决于C0和◼平均稳态血药浓度Css=X0/VK(静注)Css=FX0/VK(口服)◼多剂量给药的最佳方案：“首剂加倍”原则即给药间隔等于药物

半衰期时首剂量为维持剂量的2倍62第五节生物利用度◼生物利用度的含义◼生物利用度的研究方法◼生物利用度的测定◼体外溶出度与生物利用度63系指制剂中主药被吸收进入血循环的程度与速度◼生物利用的程度(ex

tentofbioavailability,EBA)即药物进入血循环的多少。可用AUC表示，亦与Cp（Cmax)有关。◼生物利用的速度(rateofbioavailability,RBA)即药物进入血循环的快慢。可用tp(tmax)

及Ka反映。◆生物利用度(bioavailability,BA)64◼相对生物利用度F=(AUCT/AUCR)100%绝对生物利用度F=(AUCT/AUCiv)100%式中：T、R分别代表供试制剂与参比制剂；iv代

表静脉注射剂◼主要参数(生物利用度的指标)AUC：反映药物吸收程度Cmax：反映药效强弱tmax：反映药物起效速度65◼生物利用度与临床疗效的关系66◼测定方法的选择血药浓度法尿药浓度法药理效应法同位素标记法药物代谢物测定法◆生物利用度的研究方法67◼生物利用度

的实验设计与原则实验对象试验制剂与标准参比制剂实验方案◼实验设计◼服药剂量的确定◼研究过程：给药→取样→样液处理→样液测定实验数据的分析◼生物样品分析方法的基本要求◼药物动力学分析◼生物利用度计算68◼单剂量给药◼等剂量给药，则F=(

AUCT/AUCR)100%◼剂量不等，则F=(AUCTXR/AUCRXT)100%式中：XR为参比制剂给药剂量，XT为供试制剂给药剂量◼多剂量给药多剂量AUC＝单剂量AUC0→F=[(AUC0→

)T/(AUC0→)R]100%◆血药浓度法测定生物利用度69◼单剂量给药F=[(Xu)T/(Xu)R]100%◼多剂量给药F=[(Xu)ssT]100%/[(Xu)ss]R式中，(Xu)

ss为稳态时任意给药间隔内原型药物尿中排泄量◆尿药浓度法测定生物利用度70◆体外溶出度与生物利用度◼体内量化指标是生物利用度◼体外量化指标是溶出度71系指制剂中主药在规定介质中溶出的速度与程度可从以下参数反映：y：累积溶出最大量tp

：出现累积溶出百分比最高的时间t0.5：溶出百分之五十的时间AUC：累积溶出百分比－时间曲线下面积➢溶出度(dissolubility)72◼模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验法◼凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查

➢溶出度试验73➢需进行溶出度测定的中药制剂◼生物利用度可能存在问题的主药成分不易从制剂中释放；久贮后变为难溶物；在消化液中溶解缓慢；与其他成分共存易发生化学变化等◼可能会产生明显不良反应的药理作用强烈、治疗指数窄、吸收迅速、溶出速度过快，口服后血中药物浓度骤然升高等74➢溶出度测

定的目的◼研究制剂的制备工艺过程及其技术对药物溶出度的影响◼研究不同晶型与粒径的药物与溶出速度的关系◼研究制剂中的辅料和制剂配方对药物溶出度的影响◼寻找制剂在临床上使用无效或疗效不理想的原因◼比较药物在不同剂型中的溶出度，作为剂型选择依据◼比较药物中各种酯类、盐类的溶

出度◼探索制剂体外溶出度与体内生物利用度的关系75◼可用Noyes-Whitney方程表示dC/dt=KS(Csat-Csol)式中：dC/dt为溶出速度；K为溶出速度常数；S为固体药物表面积；Csat为饱和溶液浓度；Csol为任一时间溶液浓度要求：C

sat＞＞Csol,，即形成漏槽状态➢溶出度测定的原理76◼2000年版《中国药典》二部附录规定第一法：转篮法第二法：桨法第三法：桨法（小杯法）◼其它方法循环法崩解仪法➢溶出度测定的方法77量取规定量经脱气处理的溶出介质，注入每个操作容器内，加热使介质温度保持在37±0.5℃，调

整转速使其稳定。取供试品6片(个)，分别投入6个转篮内，将转篮降入容器中，立即开始计时。除另有规定外，至45min时，在规定取样点吸取溶液适量，立即经0.8μm滤膜滤过,自取样至滤过应在30s内完成。取滤液，照各药品项下规定的方法测定，算出每

个供试品的溶出量。溶出度测定的操作步骤78◼y：累积溶出最大量◼tp：出现累积溶出百分比最高的时间◼t0.5：溶出50%的时间◼td：溶出63.2%的时间◼tm：溶出某百分比的时间◼AUC：累积溶出百分比－时间曲线下面积➢溶出度参数79◼由

溶出曲线直接读取◼单指数模型◼对数正态分布模型◼威布尔(Weibull)分布模型➢参数的提取801.由溶出曲线直接读取812.单指数模型log(y-yt)=-(K/2.303)t+logy◼步骤确定y和t值

作log(y-yt)–t图从直线斜率求K值823.对数正态分布模型Y＝[(lgt-)/]式中：为对数均数；为对数标准差；、值越大，溶出速度越慢也可用均数m和标准差s表示＝lgt0.5=lgt0.5-

lgt0.16m=lg-1(+1.1512)s=m[lg-1(2.3032)-1]1/2834.威布尔(Weibull)分布模型lnln[1/(1-F(t))]=mln(t-)-lnt0式中：

F(t)为威布尔分布函数；t0为尺度参数，表示时间尺度；为位置参数；m为形状参数从图上可求出m和td(td＝t0.63=to1/m)由公式可计算和＝to1/m(1+1/m)=to1/m[(1+2/m)-2(1+1/m)]1/284◼体内外相

关性速释药物的生物利用度（血药、尿药浓度）与溶出度数据并不呈现相关性药物自制剂中缓慢释放，溶出速度成为限速因素时，体内外可能相关◼相关数据处理法单点相关关系的确定：如t0.5与Cp、tp、AUC的相关

性整个体外与体内过程相关关系的确定：药物溶出百分率(Fd)与药物吸收百分率(Fa)的相关性➢溶出度与生物利用度的相关关系