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第22章生物药剂学与药物动力学课件

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以下为本文档部分文字说明:

1第二十二章生物药剂学与药物动力学广州中医药大学药剂教研室2第一节概述◼生物药剂学的含义与研究内容◼药物动力学的含义与研究内容◼生物药剂学与药物动力学的关系◼中药制剂的生物药剂学与药物动力学研究进展3◆生物药剂学(Biopharmaceutics)研究药物及其制剂在体内ADME

的过程及其影响因素,阐明药物的剂型因素、机体生物因素与药效之间的关系A:吸收(absorption)D:分布(distribution)M:代谢(metabolism)E:排泄(excretion)4◼剂型因素药物理化性质制剂处方组成制备工艺过程等剂型

和给药方法等◼生物因素种属差异种族差异性别差异年龄差异生理和病理条件的差异遗传差异◼药效包括疗效、副作用和毒性5药物动力学是研究药物体内药量随时间变化规律的科学◼应用动力学原理和数学的处理方法◼结合机体的具体情况◼推测

体内药量(或浓度)与时间的关系◼求算相应的药动学参数◼定量描述药物在体内的变化规律◆药物动力学(pharmacokinetics)6◼建立药动学模型◼研究制剂的生物利用度◼应用药动学参数设计给药方案◼研究药物体外与体内动力学特征的关系◼指导与评估药物制剂的设计与生产◼探讨药物

结构与药动学之间的关系➢研究内容7◆生物药剂学与药物动力学关系◼药物动力学是生物药剂学的理论基础和重要手段◼生物药剂学是药物动力学与药剂学结合的产物◼两者互相渗透,共同发展8◆中药制剂生物药剂学与药物动力学研究进展◼阐明

了一些单体中药成分的体内过程◼确定中药制剂的用药方案,保证临床用药有效与安全◼优选制剂工艺和药物剂型,为剂改提供依据◼阐释中医药理论和组方原理◼评价中药制剂内在质量,促进中药质量控制科学化9第二节药物的体内过程◼系指药物在体内ADME的过程吸收(absorpti

on)---------分布(distribution)--------转运代谢(metabolism)转化排泄(excretion)-----------消除配置10◆生物膜的结构11◼被动转运(被动扩散)脂溶扩散(简单扩散)膜孔转运(限制扩

散)◼主动转运◼易化扩散(促进扩散)◼胞饮作用◼离子对转运◆药物的转运方式12◼被动转运(被动扩散)指存在于膜两侧的物质顺浓度梯度转运途径◼脂溶扩散:适用于非解离型的脂溶性药物◼膜孔转运:适用于直径小于膜孔的水溶性分子特点◼顺

浓度梯度转运◼不需载体,不耗能◼不受共存类似物影响,无饱和现象和竞争抑制现象◼转运速度与膜两侧的浓度差成正比,符合一级速度过程13◼主动转运指物质借助于载体或酶促系统,逆浓度梯度的转运特点◼逆浓度梯度转运◼需耗能◼转运速度与

载体量有关,可出现饱和现象◼具有结构特异性,可与结构类似物发生竞争抑制现象◼具有部位特异性◼受代谢抑制剂的影响14◼易化扩散(促进扩散)指物质借助于载体,顺浓度梯度转运特点◼不耗能◼顺浓度梯度转运◼具有载体转运的特征15◼胞饮作用指细胞通过变形将物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外适用于某些高

分子物质:如蛋白质、多肽特点:具有部位特异性16◼离子对转运高解离度的药物在体内形成离子对复合物(具脂溶性),以被动方式转动17◼胃肠道吸收:胃、小肠、大肠口服给药直肠给药◼非胃肠道吸收黏膜(口腔、鼻、阴道)注射部位(肌内、皮下、皮内、腹腔)皮肤肺

部◆药物的吸收系指药物自用药部位进入血液循环的过程18指药物自血液向其它体液、组织、器官转运的过程◼影响分布的因素器官血流量和血管透过性血浆蛋白结合组织结合与蓄积◼血脑屏障、血胎屏障转运◆药物的分布19器官血流量:血管透过性:◼

游离型药物及分子量在200-800的小分子药物易透过◼脏器不同,血管透过性不同器官血流量(ml/100g组织分)脑肝脏肾脏55165450肌肉皮肤35脂肪组织结缔组织1120血浆蛋白结合◼血液中药物存在方式:游离型、结合型结合型

:不能透过血管壁向组织转运、不能经肝脏代谢、不能由肾小球滤过游离型:能向组织转运,发挥药效,进行代谢和排泄◼结合是可逆过程,有饱和现象21指药物在体内发生的化学变化◼代谢的意义:改变药物的药理活性(灭活、活化)◼代谢的目的:促使药物排出体外◼代谢部位:肝脏、其它部位◼代谢酶:微粒体酶系、

非微粒体酶系◆药物的代谢22◼代谢的反应过程第一相反应:氧化、还原、水解反应第二相反应:结合反应◼代谢的种类只发生第一相反应只发生第二相反应经过第一、二相反应◼影响因素药剂学因素:给药途径、剂量、剂型

、联合用药生理因素:性别、年龄、种族、个体、饮食、疾病23指原型药物或代谢产物排除到体外的过程◼肾脏排泄肾小球滤过肾小管重吸收与分泌影响因素:药物脂溶性、尿pH、尿量◼肾外排泄:胆汁(肠道、呼吸、皮肤分泌、乳汁)排泄◆药物的排泄24◼药物因素◼剂型因素◼生物因素第三节影响药物制剂疗效的因

素25◼药物因素解离度与脂溶性溶出速度与溶解度粒径晶型◆影响因素-126➢解离度与脂溶性药物的非解离型脂溶性较高,易透过生物膜消化道中不同的pH值或其变化会影响药物的解离状态,解离的程度取决于该药的解离常数(pKa)和环境的pH

27◼根据Henderson-Hasselbalch方程粗略估计口服药物的吸收:◼弱酸:弱酸性药物在胃中主要以非解离型存在,吸收良好,而弱碱性药物在pH较高的小肠中更有利于吸收小肠表面积极大,即使是弱酸药物,吸收仍然较好药物的脂溶性油/水分配系数fifupHpKal

og+=fufipHpKalog+=弱碱:28➢溶出速度与溶解度--难溶性药物溶解度小,溶解缓慢。当药物溶解至胃肠液中的速度小于胃肠吸收速度时,药物的溶出过程即成为吸收过程的限制因素--溶出速度影响吸收速度,药物起效时间、药效强度和持续时间29受扩散控制的溶出过程,依据Noyes-Whit

ney理论:其中:dc/dt(药物的溶解速度)、S(药物的表面积)、K(溶解速度常数)、D(扩散系数)、h(扩散层厚度)、Cs(药物的溶解度)影响因素:升高温度、振摇或搅拌、改变pH、成盐sCKSdtdc••=30➢粒径其中

,Sw为比表面积(1g样品具有的总表面积);为密度;d为平均直径粒子愈小,Sw就愈大,其溶解速度也愈大,故药物疗效也愈高Sw=6/d31➢晶型晶型不同,其理化性质可能不同,呈现不同的生物利用度稳

定型药物熔点高、溶解度小,生物利用度低;亚稳定型的药物生物利用度高引起晶型转变的因素:干热、熔融、粉碎、结晶、混悬等制剂生产时注意防止亚稳定晶型转化32◼剂型因素剂型与给药途径药用辅料制剂工艺◆影响因素-233➢

剂型与给药途径剂型的差异可以影响药物的释放、溶出、吸收和疗效不同给药途径中药物吸收的一般顺序是:静脉>吸入>肌内>皮下>直肠或舌下>口服>皮肤常用口服剂型吸收的一般顺序是:溶液剂>混悬剂、乳剂>散剂>胶囊

剂>片剂>丸剂>包衣片剂34不同剂型中药物的吸收◼注射液体剂型:溶液型、混悬剂型、乳剂型◼口服液体剂型:溶液剂、混悬剂、乳剂◼口服固体剂型:散剂、胶囊剂、片剂、丸剂35➢药用辅料亲水性辅料:增大疏水性药物的溶出度疏水性辅料:影响制剂的崩解和溶出表面活性剂:双向作用36➢制剂工艺提

取精制:有效成分的质量、数量制备工艺:有效成分的分散状态成型工艺:有效成分的释放、溶出37◼肝脏首过效应◼用药部位的生理状态生理条件:性别、年龄、人种、疾病胃肠道pH值胃排空速度胃内容物从幽门向小肠

排出的速度血液循环血流影响口服药物及注射部位的吸收饮食◆影响因素-3:机体生物因素38◆药物相互作用39◼基本概念:速度过程、隔室模型、常用参数◼单室模型单剂量给药静脉注射给药的血药数据静脉注射给药

的尿药数据静脉滴注的血药数据血管外给药的血药数据◼多剂量给药第四节药物动力学40◼药物转运的速度过程一级速度过程(线性速度过程)零级速度过程受酶活力限制的速度过程:属非线性速度过程◆基本概念-141◼一

级速度过程(线性速度过程)药物的移除速率与药量或浓度的一次方成正比dX/dt=-kX特点◼半衰期与剂量无关◼单剂量给药的AUC与剂量成正比◼单剂量给药的尿药排泄量与剂量成正比42◼零级速度过程药物的移除速率与药量或浓度

的零次方成正比,即与浓度无关dX/dt=-kX0特点:◼生物半衰期随剂量增加而增加适用◼恒速静脉滴注的给药速度◼控释制剂中药物的释放速度43◼药物动力学模型系用数学方法模拟药物在体内转运过程而建立起来的模型类型:◼隔

室模型◼生理药动学模型◼药理药动学模型◆基本概念-244隔室模型◼药物动力学中用隔室模型来模拟机体系统,根据药物的体内过程和分布速度的差异,将机体划分为若干“隔室”或称“房室”◼同一隔室内,各部分的药物处于动态平衡,但并不意味

着浓度相等◼类型:单室模型(一房室模型)、双室模型、多室模型◼隔室划分的抽象性、相对性、客观性45◼速度常数描述药物转运(消除)快慢的动力学参数(单位:时间的倒数,如h-1)具体参数有:Ka、K、Ke

、K0、Km、Kbi、Klu等速度常数具有加和性:K=ke+km+Kbi+Klu+…◆基本概念-346◼表观分布容积(V或Vd)指给药剂量(D)或体内药量(X)与血药浓度关系的比值(单位:L或L/kg)V=D/C(或X/C)V不具直接的生理意

义,不代表体液真正容积V可反映药物的特性V可提示药物的分布特点◆基本概念-447◼清除率(Cl)单位时间内机体清除药物的表观分布容积数(单位:体积时间-1),表示从血液或血浆中清除药物的速度或效率Cl

tot=(-dX/dt)/C=KX/C=KV式中:-dX/dt表示机体单位时间消除的药物量◆基本概念-548◆基本概念-6◼半衰期(t1/2)生物体内药物量或血药浓度减少一半所需的时间t1/2=0.693/k(一级速度过程)是药物从机体清除快慢的标志是

药物调节剂量、调节给药间隔的依据与药物结构性质及机体消除器官功能有关49◼药-时曲线(C-t)与半对数药-时曲线(logC-t)C—t曲线反映药物在体内的吸收过程,考察血液中药物浓度随时间变化的规律logC-t

曲线可用于药物隔室模型的分析及药物动力学参数的估算◆基本概念-750◆基本概念-8◼曲线下面积(AUC)反映药物在体内吸收的总量,是计算生物利用度的基本参数(单位:g·h/ml)计算方法:1.梯形规则(近似数值积分法)①不必考虑室模型②不必求动力学参数512.由药动学关系式

计算:①已知药物在体内转运的房室模型②已知有关药动学参数AUC0→∞=0∞Cdt=X0/KV……(静注)=FX0/KV…..(口服)式中:X0为给药剂量F为口服或肌注药物的吸收系数52◼稳态血药浓度Css和平

均稳态血药浓度Css以恒定的时间间隔(τ)多次重复给予相同剂量药物,体内血药浓度逐渐趋向并达到稳定状态的血药浓度(Css)血药浓度达稳态后,在一个剂量间隔时间内,C-t曲线下面积除以给药间隔所得商值,为平均稳态血药浓度Css◆基本概念-953◼静脉

注射给药的血药数据模型图C-t关系:由dX/dt=-KX导出logC=-(K/2.303)t+logC0参数求算◼logC对t作图可得一条直线◼直线斜率b=-(K/2.303)Kt1/2◼截距a=logC0C0VA

UCCl◆单室模型药动学参数的求算54◼静脉注射给药的尿药数据1.尿药排泄速度法由dXu/dt=KeX导出log(dXu/dt)=-(K/2.303)t+logKeX0注意问题◼参数K与Ke的求算◼按实验数据用log(△Xu/△t)-tc图代替理论上的log(dXu/dt)-t图

◼集尿间隔时间应不超过一个t1/2◼目测作图法误差较大,应采用线性回归分析法552.总量减量法(亏量法)指用尿药排泄总量减去各时间的累积排泄量log(Xu-Xu)=-(K/2.303)t+logXu=-(K/2.303)t+logKeX0/K式中(Xu-X

u)即为尿药亏量,表示各时间待排泄的尿药量注意问题:要求集尿7个半衰期,且不得丢失任何一份尿样56◼静脉滴注的血药数据模型图C-t关系:由dX/dt=K0-KX导出滴注中:C=K0(1-e-Kt)/KVCss=K0/KV滴注后:C=K0(1-e-Kt)e-Kt‘/KV=CTe-Kt‘或lo

gC=-(K/2.303)t’+logK0(1-e-KT)/KV式中:K0为滴注速度,T为停滴时间,CT为停滴时的血药浓度,t’为停滴后的延续时间57负荷剂量(X0*),又称首剂量X0*=CssV参数求算58◼血管外给药的血药数据模

型图C-t关系:由dXa/dt=-KaXadX/dt=KaXa-KX导出:C=KaFX0(e-Kt-e-Kat)/V(Ka-K)tmax与Cmax的求算tmax=2.303log(Ka/K)/(Ka-K)Cmax=(FX0/V)e-KtmaxAUC和Cl的求算AUC=FX0/KV,Cl=K

V=FX0/AUC59K、Ka和tlag(滞后时间)的求算lgC=-(K/2.303)t+lgA(式22-57)lgCr=-(Ka/2.303)t+lgA(式22-59)tlag=[2.303/(Ka-K)]lgA2/A1(式22-60)60◼

多剂量给药-1指以相等的时间间隔给予相同的剂量X0的周期性给药方法多剂量函数:1-e-nKi/(1-e-Ki)C-t关系:◼静脉注射Cn=C0e-Kt(1-e-nK)/(1-e-K)◼口服给药:(式22-67)式中t为第n次给药后内任一时间6

1◼多剂量给药-2稳态血药浓度与平均稳态血药◼MEC<Css<MTC◼Css变化与给药次数n无关,取决于C0和◼平均稳态血药浓度Css=X0/VK(静注)Css=FX0/VK(口服)◼多剂量给药的最佳方案:“首剂加倍”原则即给药间隔等于药物半衰期时首剂量为

维持剂量的2倍62第五节生物利用度◼生物利用度的含义◼生物利用度的研究方法◼生物利用度的测定◼体外溶出度与生物利用度63系指制剂中主药被吸收进入血循环的程度与速度◼生物利用的程度(extentofbioavailability,EBA)即药物进入血循环的多少。可用AUC表示,亦与Cp(Cmax)

有关。◼生物利用的速度(rateofbioavailability,RBA)即药物进入血循环的快慢。可用tp(tmax)及Ka反映。◆生物利用度(bioavailability,BA)64◼相对生物利用度F=(AUCT/AUCR)100%绝对生物利用度

F=(AUCT/AUCiv)100%式中:T、R分别代表供试制剂与参比制剂;iv代表静脉注射剂◼主要参数(生物利用度的指标)AUC:反映药物吸收程度Cmax:反映药效强弱tmax:反映药物起效速度65◼生物利用度与临床疗效的关系6

6◼测定方法的选择血药浓度法尿药浓度法药理效应法同位素标记法药物代谢物测定法◆生物利用度的研究方法67◼生物利用度的实验设计与原则实验对象试验制剂与标准参比制剂实验方案◼实验设计◼服药剂量的确定◼研究过程:给药→取样→样液处理→样液测定实验数

据的分析◼生物样品分析方法的基本要求◼药物动力学分析◼生物利用度计算68◼单剂量给药◼等剂量给药,则F=(AUCT/AUCR)100%◼剂量不等,则F=(AUCTXR/AUCRXT)100%式中:XR为参比制剂给药剂量,

XT为供试制剂给药剂量◼多剂量给药多剂量AUC=单剂量AUC0→F=[(AUC0→)T/(AUC0→)R]100%◆血药浓度法测定生物利用度69◼单剂量给药F=[(Xu)T/(Xu)R]100%◼多剂量给药F=[(Xu)ssT]100%/[(Xu)ss]R式中,(

Xu)ss为稳态时任意给药间隔内原型药物尿中排泄量◆尿药浓度法测定生物利用度70◆体外溶出度与生物利用度◼体内量化指标是生物利用度◼体外量化指标是溶出度71系指制剂中主药在规定介质中溶出的速度与程度可从以下参数反映:y:累积溶出最大量tp:出现累积溶出百分比最高的时间t0

.5:溶出百分之五十的时间AUC:累积溶出百分比-时间曲线下面积➢溶出度(dissolubility)72◼模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验法◼凡检查溶出度的制剂,不再进行崩解时限的检查➢溶出度试验73➢需进行溶出度测定的中

药制剂◼生物利用度可能存在问题的主药成分不易从制剂中释放;久贮后变为难溶物;在消化液中溶解缓慢;与其他成分共存易发生化学变化等◼可能会产生明显不良反应的药理作用强烈、治疗指数窄、吸收迅速、溶出速度过快,口服后血中

药物浓度骤然升高等74➢溶出度测定的目的◼研究制剂的制备工艺过程及其技术对药物溶出度的影响◼研究不同晶型与粒径的药物与溶出速度的关系◼研究制剂中的辅料和制剂配方对药物溶出度的影响◼寻找制剂在临床上使用无效或疗效不理想的原因◼比较药物在不同剂型中的溶出度,作

为剂型选择依据◼比较药物中各种酯类、盐类的溶出度◼探索制剂体外溶出度与体内生物利用度的关系75◼可用Noyes-Whitney方程表示dC/dt=KS(Csat-Csol)式中:dC/dt为溶出速度;K为溶出速度常数;S为固体药物表面积;Csat为

饱和溶液浓度;Csol为任一时间溶液浓度要求:Csat>>Csol,,即形成漏槽状态➢溶出度测定的原理76◼2000年版《中国药典》二部附录规定第一法:转篮法第二法:桨法第三法:桨法(小杯法)◼其它方法循环法崩解仪法➢溶

出度测定的方法77量取规定量经脱气处理的溶出介质,注入每个操作容器内,加热使介质温度保持在37±0.5℃,调整转速使其稳定。取供试品6片(个),分别投入6个转篮内,将转篮降入容器中,立即开始计时。除另有规定外,至45min时,在规

定取样点吸取溶液适量,立即经0.8μm滤膜滤过,自取样至滤过应在30s内完成。取滤液,照各药品项下规定的方法测定,算出每个供试品的溶出量。溶出度测定的操作步骤78◼y:累积溶出最大量◼tp:出现累积溶出百分比最高的时间◼t0.5:溶出50%的时间◼td:溶出63.2%的时间◼tm:溶出某百

分比的时间◼AUC:累积溶出百分比-时间曲线下面积➢溶出度参数79◼由溶出曲线直接读取◼单指数模型◼对数正态分布模型◼威布尔(Weibull)分布模型➢参数的提取801.由溶出曲线直接读取812.单指数模型log(y-yt)=-(K/2.303)t+logy◼步骤确定

y和t值作log(y-yt)–t图从直线斜率求K值823.对数正态分布模型Y=[(lgt-)/]式中:为对数均数;为对数标准差;、值越大,溶出速度越慢也可用均数m和标准差s表示=lgt0.5=lgt0.5-lgt0.16m=lg-1(+1.1512)s=m

[lg-1(2.3032)-1]1/2834.威布尔(Weibull)分布模型lnln[1/(1-F(t))]=mln(t-)-lnt0式中:F(t)为威布尔分布函数;t0为尺度参数,表示时间尺度;

为位置参数;m为形状参数从图上可求出m和td(td=t0.63=to1/m)由公式可计算和=to1/m(1+1/m)=to1/m[(1+2/m)-2(1+1/m)]1/284◼体内外相关性速释药物的生物利用度(血

药、尿药浓度)与溶出度数据并不呈现相关性药物自制剂中缓慢释放,溶出速度成为限速因素时,体内外可能相关◼相关数据处理法单点相关关系的确定:如t0.5与Cp、tp、AUC的相关性整个体外与体内过程相关关系的确定:药物溶出百分率(

Fd)与药物吸收百分率(Fa)的相关性➢溶出度与生物利用度的相关关系

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