第11章遗传药理学与临床合理用药课件

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2023/3/151了解:遗传药理学的基本概念特殊遗传药理学性疾病熟悉与掌握:遗传药理学的研究内容药物应用出现个体差异与群体差异的原因药物反应和代谢的种族差异第十一章遗传药理学及临床合理用药是由于某些病

人血浆胆碱酯酶灭活减慢,作用增强并延长的缘故。这一不良反应与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏导致对伯氨喹敏感的红细胞内谷胱甘肽浓度降低有关。现在可以将其归因于乙酰化酶缺陷者对诸如异烟肼、普鲁卡因胺和苯肼哒嗪等氧化性药物的不良反应。➢“伯氨喹溶血症”在非洲黑

人中较白种人更常见?➢许多病人口服异烟肼发生外周神经炎?➢对肌松药琥珀胆碱的异常反应(呼吸肌麻痹甚至死亡)?第一节概述2023/3/1523➢又称药理遗传学,它研究机体遗传因素对药效学和药动学影响的学科,是近年来药

理学与遗传学、生物化学、分子生物学等多学科相结合发展起来的边缘学科。➢主要研究各种基因突变与药物效应及安全性之间的关系,以便弥补仅凭血药浓度监测无法解释的异常药动学与药效学现象。遗传药理学(Pharmac

ogenetics)2023/3/154➢1957年Mostusky首先提出不同个体,对某药物的特异质反应与遗传缺陷有关。➢1959年FriedrichVogel首先应用“遗传药理学”一词。➢1962年Kalow发表了遗传药理学的

专著。➢1973年世界卫生组织(WHO)发表了“遗传药理学”专题技术报告。➢近年来,作为临床药理学的分支遗传药理学发展非常迅速。遗传药理学的发展史2023/3/155➢细胞色素P450酶超家族中一系列特异酶的分离纯化,

其药物代谢的基因多态性不断被研究者发现并作了深入研究。➢单核苷多态性(SNPs)是产生药物代谢和反应个体差异的遗传基础。➢随着20世纪90年代人类基因组计划(HumanGenomeProject,HGP)的实施。➢HGP目前可以预见的应用领域有三个部分:一是疾病基因组学;二是环境基因组学;

三就是遗传药理学。2023/3/156遗传药理学的研究范围遗传变异对药物反应的影响;基因调节大分子(包括药物代谢酶)对药代动力学和药效动力学的影响;对药物有无遗传性异常反应的预测;药物对基因的影响,包括致癌致畸作用的遗传学

基础;遗传病的药物和基因治疗。2023/3/157遗传药理学的一些基本概念➢遗传的主要物质基础是细胞核染色体上的DNA,DNA是携带遗传基因,传递遗传信息最基本的物质。➢正常人细胞中有23对染色体。其中22对常染色

体(autosome),一对性染色体(sexchromosome)。➢储有遗传信息的DNA片段称为基因。一个基因在同源染色体的相同座位上的一种形式称为等位基因(allele)。2023/3/158➢基因型(genotype)在基因水平上

描述遗传特征,例如血红蛋白S等位基因引起的镰状细胞贫血。➢遗传表型(phenotype)描述明显的遗传特征。这是由基因型和环境因素共同作用导致生物体的可见性状。2023/3/159遗传因素对药物反应的影响,可通过单基因遗传或多基因遗传实现。➢单基因遗传在人群中的分布特点是“多峰”不连续

曲线分布。➢单基因遗传变异是指一个等位基因发生变异而影响药物代谢。它是指性状或疾病按照孟德尔提出的“分离律”和“自由组合律”而传递。2023/3/1510临床观察家系或双生的研究遗传多态性基因克隆和重组DNA研究技

术遗传药理学的研究方法2023/3/1511以药物效应及安全性为目标。研究药物代谢酶影响药物的代谢如细胞色素P450。研究药物转运蛋白影响药物的吸收分布和排泄如P-糖蛋白。研究药物作用受体/靶位影响药物反应的敏感性如肾上腺素受体等药物反应相关蛋白基因突变与药效及安全性之间的关系。而这些基因突

变是不同个体产生不同药物效应的根本原因。小结2023/3/15药物代谢酶遗传变异及对药物代谢的影响药物转运蛋白对药物代谢的影响药物靶标和受体对药物代谢的影响2023/3/1512第二节遗传变异对药物代谢的影响13➢关于药物代谢酶基因变异的研究已取得很大进展。➢药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋白

功能发生改变,导致表型多态性在代谢其作用底物药物时引起药物体内清除率改变而产生不同的药物浓度。药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响2023/3/152023/3/1514血红素蛋白(P450)黄素蛋白(NADPH-细胞色素C还原酶)磷脂(磷脂酰胆碱)细

胞色素P450(CYP450)酶CYP45015➢是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族,是参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质氧化代谢的主要酶系。在人类有功能意义的同工酶有约50种。➢其中有三种酶系作用最强:P4501,2和3系,即CYP

1,CYP2和CYP3系。➢许多P450具有遗传多态性,是引起个体间和种族间对同一底物代谢能力不同的原因之一。2023/3/15➢根据Nelson于1993年最新命名规则,凡P450基因表达的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的称为同一

族,表示为CYP后标一阿拉伯数字,如CYP2;➢氨基酸同源性至少大于55%以上者为同一亚族,表示为后加一大写字母,如CYP2D;➢每一亚族中的单个P450酶(individual)则是在表达式后再加上一阿拉伯数字,如CYP2D6。➢在此基础上,Daly等提议将编码CYP2D6

的所有等位基因(包括野生型和突变型)表示为CYP2D6之后以“*”隔开后再加上一罗马字母和阿拉伯数字的复合体,如CYP2D6*6A。2023/3/15162023/3/151718➢CYPlA2是CYP450超家族中一个重要药物氧化代谢酶,它催化体

内药物如咖啡因、华法林、醋氨酚、茶碱、普萘洛尔等的代谢。➢此外还参与内源活物质17β-雌二醇、雄烯二酮代谢和许多前致癌物或前毒性物质在体内的激活。细胞色素P4501A2(CYP1A2)2023/3/1519

➢编码人类CYPlA2的基因位于15号染色体上,全长7.8kb,包括7个外显子和6个内含子。➢CYPlA2基因具有遗传多态性。➢现已发现15种突变等位基因,其中四种具有功能意义,其中CYPlA2*1F可引起CYPlA2诱导性增强,其发生率在中国人群中

约为0.67。其他均导致CYPlA2活性降低。2023/3/1520➢CYPlA2活性增强可能是结肠癌、膀胱癌和肺癌的危险因素。➢CYPlA2的C734A基因多态性可能与抗精神病药物所导致的迟发性运动功能障碍有

关。2023/3/1521➢经CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥因、洛沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲双酮及各种非甾体类抗炎药如双氯芬酸和布洛芬。➢它还参与一些前药如环磷酰胺和异环磷酰胺以及前致癌

物质的激活。部分激素和内源性物质也是CYP2C9的底物,如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等等。细胞色素P4502C9(CYP2C9)2023/3/1522➢编码人类CYP2C9蛋白的基因定位于10号染色体。➢CYP2C9*

3是中国人中已知的主要突变等位基因,其频率2.1%~4.5%。2023/3/1523细胞色素P4502C19(CYP2C19)➢CYP2C19亦是多态性表达的P450酶。为代谢S-美芬妥英的氧化酶,也称S-美芬妥英4’-羟化

酶。➢CYP2C19基因定位在10号染色体(10q24.1-10q24.3),至少存在14种突变基因。2023/3/1524➢人群中常见的突变等位基因为CYP2C19*2与CYP2C19*3。➢CYP2C19*2等位基因在亚裔人(25%)的出现频率大于白种人(13%)。➢而CYP2C19*

3频率亚裔人为8%白种人小于1%。2023/3/1525细胞色素P4502D6(CYP2D6)酶➢仅占肝脏中总CYP的1%~2%,但已知经其催化代谢的药物却多达80余种。包括β受体阻滞剂、抗心律失常药、抗精神病药等。➢异喹胍经CYP2D6氧化代谢生成4-羟异

喹胍经尿排泄。异喹胍的氧化代谢在人群呈现二态分布,其表型表现为强代谢者(EM)和弱代谢者(PM)。2023/3/1526➢迄今已发现与CYP2D6有关的50多处突变和70多个等位基因。其中许多可导致慢代谢表型

(PM)的出现。➢不同CYP2D6等位基因的频率存在着种族差异。例如白种人PM发生率为5%~10%而中国人仅为1%左右;相反中国人却存在着约36%酶活性下降的中速代谢者(IM),其分子机制为存在着催化活性下降的CYP2D6*10等位基因频率在中国人中间高达58%

。2023/3/1527➢编码CYP2D6酶的基因位于22号常染色体上,最常见的是CYP2D6*3A,CYP2D6*4A和*4B,CYP2D6*5和CYP2D6*6A。➢这些突变基因使酶的活性消失,并因此决定为PM表型。中国人PM主要是CY

P2D6基因缺失。➢CYP2D6基因多态性影响其底物的体内代谢和效应。2023/3/1528➢CYP3A4是肝微粒体中含量丰富且底物范围广的一种CYP450酶。➢有研究表明,CYP3A4野生型比突变型的个体对于化疗药物(表鬼臼

毒素等)所致的白血病有更高的发生率。认为与野生型增加导致DNA损伤的反应中间物的产生有关。细胞色素P4503A4(CYP3A4)酶2023/3/1529药物代谢转移酶NAT2基因多态性➢药物乙酰化代谢受肝内胞浆

酶N-乙酰基转移酶(N-acetyltransferase,NAT)控制。➢N-乙酰化是大多数肼和芳香胺类药物清除的主要代谢途径。➢经由NAT代谢的药物及物质有异烟肼、咖啡因、氨苯砜、嗪肼苯哒、普鲁卡因胺、氨力农、丙基硫氧嘧啶、联苯胺等。2023/3/1530➢药物的乙酰化代谢呈

不连续多态性分布曲线,可分为快乙酰化代谢者和慢乙酰化代谢者。二者的发生率有明显的种族差异。➢慢乙酰化代谢者:东方人群10~30%,西方人群40~70%,爱斯基摩人无。2023/3/1531➢乙酰化代谢多态性对药物的影响:药物不良反应和药物疗效。➢不良反应与血药浓度密切相关的药物,慢

乙酰化者易发生不良反应;同样剂量的药物慢乙酰化者敏感而快乙酰化者则可能无效。2023/3/1532➢人体内有两种N-乙酰化转移酶(N-acetyltransferase,NAT):NAT1和NAT2。➢药物的乙

酰化代谢多态性主要和NAT2基因变异有关。➢近年来NAT1基因研究发现其也有多态性。➢乙酰化表型实验:异烟肼实验、咖啡因实验。2023/3/1533NAT2➢NAT2野生型等位基为NAT2*4。有9种最为常见突变等位基因。不同的NAT2等位基因构成不同的表型而有快、中、慢乙酰化代谢者之分。➢快型乙

酰化代谢者的基因型为NAT2*4的纯合子或杂合子,慢型乙酰化代谢者为各种突变等位基因的组合,而中间型则NAT2*4和其他突变等位基因构成的杂合子。➢某些非遗传因素也可以增强或减弱乙酰化反应,例如饮酒、大量

摄取葡萄糖等。2023/3/1534➢快、慢乙酰化者的发生率有很大的种族差异,白种人的快乙酰化者占30%~50%,中国人为70%~80%,加拿大爱斯基摩人则可高达95%以上。➢通过查明快、慢乙酰化表型的分布率,有助于对经乙酰化代谢的药物的治疗效应或毒性作用的控制

。2023/3/1535➢在使用常规剂量时,经乙酰化代谢的药物在慢乙酰化者中容易发生不良反应。➢如应用肼屈嗪后,慢乙酰化者较多产生抗核抗体和系统性红斑狼疮样反应,其降压作用也明显增强。➢应用普鲁卡因酰胺后,慢

乙酰化者易出现抗核抗体阳性,比快乙酰化者较早发生狼疮,而且发生率也较高。➢柳氮磺胺吡啶的副作用如溶血等在慢代谢者中常见。以异烟肼治疗结核时,2023/3/1536➢慢乙酰化者易发生外周神经病,可因异烟肼蓄积引起肝细胞混合功能氧化酶抑制

。肼屈嗪和普鲁卡因铵在慢乙酰化者中可引起系统性红斑狼疮,可能与自然界产生的胺和肼化合物代谢不全引起。➢快乙酰化糖尿病病人多发生氯磺丙脲—酒精性潮红,而在慢乙酰化糖尿病人中多无此反应。2023/3/1537➢乙酰化

表型和某些自发性疾病的发生有关。➢慢乙酰化者的肝脏和肠粘膜不能充分代谢致癌物芳香胺类物质,致使到达膀胱的芳香胺类物质增多,膀胱粘膜的乙酰化酶不能有效代谢芳香胺类物,较易发生膀胱癌。此外还和结肠直肠癌、喉癌

、乳腺癌等的发生相关。➢在风湿性关节炎的发病方面,快乙酰化者中发生机率增高,而且发病年龄提前,应用柳氮磺胺吡啶治疗时,比慢乙酰化者需较大剂量,但上消化道不良反应较之少见。2023/3/15382.NATl➢NATl和N

AT2有87%的同源性,NATl主要呈单态性,代谢对氨基水杨酸和对氨基苯甲酸。NAT2则呈多态性,代谢异烟肼、磺胺二甲嘧啶和普鲁卡因胺等。➢在不同人群中NAT1等位基因发生频率存在种族差异,高活性的突变等位基因NATl

*10亚洲人中的发生频率明显高于白人。➢NAT1的快型基因NATl*10与膀胱癌和结肠癌易感性呈正相关,而与肺癌易感性呈负相关。2023/3/1539乙醇(酒精)脱氢酶和乙醛脱氢酶➢酒精不耐受和酒精代谢➢乙醇(酒精)脱氢酶(ADH)为二聚体

,由两个分子量各为4kD的亚单位组成。➢胎儿的ADH无活性,直到5岁左右才逐步达到成人的活性水平。2023/3/15➢ADH活性受遗传控制,有5种结构基因编码人体ADH。➢根据蛋白质结构、亲电子性、酶促动力了学特征,ADH分为三类,Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类ADHs。Ⅰ类ADHs较Ⅱ类和Ⅲ类ADHs对乙醇

代谢有更大的作用。2023/3/154041➢乙醛脱氢酶(ALDH)乙醛可与体内一些蛋白质、磷脂、核酸等呈共价键结合。➢乙醛在肝脏和其他器官内的氧化由ALDH催化。➢ALDH为多肽四聚体,根据四元结构和其他生化特征,虽至少有7种不同基因编码ALDH,只有ALDHl和ALDH2才被认为是“真”AL

DHs,为人体肝脏内的两种主要同功酶。2023/3/1542➢ALDH2表现遗传性多态性。➢ALDH是氧化乙醛的酶,缺损使得血液乙醛浓度升高,儿茶酚胺释放增多,从而引起面部潮红等不良反应或酒精中毒。2023/3/1543➢包括中国人、日本人、朝鲜人在内的东方人对酒精敏感,易出现面红、心动过速。20

23/3/15➢主要原因是因为ALDH2缺损,不能迅速代谢由乙醇代谢生成的乙醛。2023/3/1544东方人中的线粒体酶(ALDH2)的遗传性缺损的发生率高低红细胞ALDH活性与饮酒后的心率加快呈负相关酒精敏感和伴随ALDH2缺损的血液乙醛浓度升高呈正相关ALDH2缺

损者比无面部潮红的正常ALDH2者有更高的血液乙醛浓度,但他们的乙醇浓度却相同乙醛转化成醋酸的速率减慢,ALDH2缺损者乙醇转化成二氧化碳的速率减慢。依据:45葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷➢葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G

lucose6-phosphatedehydrogenase,G6PD)缺陷是人类的一种最常见的遗传性酶异常。➢G6PD为一性联酶,编码基因位于X染色体长臂,表现多态性。➢G6PD缺陷引起红细胞崩解的原因是细胞不能维持还原型谷胱甘肽(GSH)的正常浓度。

2023/3/1546➢G6PD缺乏使NADPH生成减少,GSH随之减少,且稳定性下降。若服用氧化药物或食用鲜蚕豆(含蚕豆素)等时,氧化性药物在红细胞内生成H202,使还原型谷胱甘肽氧化,GSH进一步减少,二硫化的谷胱甘肽可吸附于血红蛋白,使血红蛋白氧化变性、红细胞膜受损而导

致溶血。➢G6PD缺乏者应避免使用可能引起G6PD缺陷者发生溶血的药物,也要避免食用新鲜蚕豆和接触其花粉。2023/3/1547➢催化药物甲基结合反应的主要代谢酶:➢硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)➢巯甲基转移酶(TMT)➢儿茶酚-O甲基转移酶(C

OMT)甲基转移酶2023/3/1548儿茶酚-O甲基转移酶(COMT)➢在儿茶酚胺类神经递质生物转化中起重要作用。广泛分布于包括红细胞在内的人体各组织中,催化含有儿茶酚集团化合物的O-甲基化反应。➢红细胞COMT活性在白种人群中呈三态分布:酶活性较高和较低的个体各占25

%,中等酶活性的个体占50%。➢人类COMT基因位于第22号染色体q11.1~q11.2区带上,含有6个外显子。➢亚洲人COMT平均活性要高于白种人。2023/3/1549硫嘌呤甲基转移酶(thlopuriname

thyl-transferase,TPMT)➢硫嘌呤甲基转移酶(thlopurinamethyl-transferase,TPMT)是灭活抗白血病药物6-巯基嘌呤(6-MP)的药物代谢酶。➢其活性表现出遗传多态性,给予TPMT遗传性缺乏的患者使用标准剂量的6-MP

会出现严重甚至致命的血液系统毒性。而比标准剂量低10~15倍的6-MP可成功治疗这些患者。2023/3/1550药物转运蛋白➢近年来药物转运蛋白的遗传多态性研究也倍受关注。尤其是多药耐药基因MDRI编码的P-糖蛋白。➢P-糖蛋白的作用首先在肿瘤细胞中发现,

它作为ATP依赖的流出泵用于预防细胞内肿瘤化疗药物的蓄积。2023/3/1551➢现在普遍认为,肿瘤细胞内P-糖蛋白的过量表达和骨髓组织的低水平表达是造成患者对化疗不敏感并容易产生骨髓毒性的原因。➢已有研究证明,MDRIC3435T多态性与P-糖蛋白的表达相关。3435CC基因型表达水平较高

,在P-糖蛋白的抑制剂双嘧达莫存在的情况下,地高辛吸收的AUC显著低于3435TT基因型个体,双嘧达莫使3435CC基因型个体的地高辛吸收率提高了55%,3435TT基因型个体提高了20%。2023/3/1552药物靶标

和受体➢涉及受体酶和其他靶蛋白的遗传多态性在许多情况下也影响了机体对特定药物的反应性。➢例如肾上腺素受体基因突变可能影响药物反应,个体对肾上腺素受体阻滞剂普萘洛尔的反应存在着很大的差异。➢其中体内肾上腺素受体数量的变化是

造成这种差异的主要原因之一。➢另一方面,遗传背景不同的种族对肾上腺素受体阻滞剂或激动剂的敏感性也存在着差异。2023/3/1553药物受体的遗传多态性➢受体基因多态性是指人群中一定数量(>1%)的个体发生在受体结构基因或调节基因上的突变。➢受体的遗传多态性一旦具有

功能意义,就极可能对药物效应产生影响。2023/3/15➢受体常见遗传多态性为Ser49Gly与Gly389Arg多态性。➢临床试验表明,健康受试者在使用选择性β1受体阻滞剂后血压的降低与Ser49Gly与Gly389Arg多态性关联。表现为389Arg纯合子血压降低的程

度更为显著。➢类似的结果在哮喘患儿和正常儿童中也有出现。2023/3/1554➢同时在高血压患者中进行的临床试验揭示,β1肾上腺素受体单倍型可作为美托洛尔抗高血压疗效的预测指标,β2肾上腺素受体在人体内也呈多态性表达导致哮喘患者对某些药

物反应的个体差异。➢例如,β2肾上腺素受体编码区域密码子16呈多态性(Gly-16Arg)与Gly16纯合子携带者相比较,Arg16纯合子和携带者对受体激动剂沙丁胺醇的反应分别强5.3和2.3倍。2023/

3/155556➢血管紧张素转换酶(ACE)的基因多态性显著影响ACE的功能并导致对ACE抑制剂的敏感性发生改变,表现在ACE的16号内含子具有缺失基因型的患者比具有插入基因型的患者有较高的细胞质ACE活性。➢血管紧张素

I型受体AT1R基因A1166C多态性与个体对血管紧张素的反应性及多数降压药物的治疗效果有关。2023/3/1557➢就一个药物代谢酶、转运体或受体来说,以功能决定是单基因的。小结2023/3/15依据患者基因组特征优化给药方案,实现由对

症下药到对人下药即给药方案个体化,才能取得高效安全经济的最佳治疗效果。➢就药物总的药理学作用来说,则是由编码参与多种药物代谢途径、药物处置和药物效应的多种蛋白的若干基因决定的。58第三节特殊遗传药理学性疾病与异

常纤维性囊肿病恶性高热胰岛素耐受症香豆素类抗凝作用耐受症加压素耐受症氨基苷类抗生素致聋2023/3/1559纤维性囊肿病➢纤维性囊肿病为常染色体隐性遗传病,基因定位在7号染色体长臂的7q31。➢约70%的纤维

性囊肿病的染色体在密码子508(三个碱基对)发生缺失突变(ΔF508)。➢突变发生率有显著的种族差异,在北欧,ΔF508发生率高达70%~90%,但在地中海地区发生率不到50%,其他人种则更少发生。2023/3

/1560➢与纤维性囊肿病相关的基因座含24个外显子,它们编码表达蛋白质,称为“纤维性囊肿病跨膜调节体(cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator,CFTR)”,具有一个反复多次跨膜的部位和一个能和ATP结合的部位。➢在纤维性囊肿病患者,由于CF

TR由有3个碱基对缺失的突变基因(ΔF508突变)表达,成为无功能蛋白,不能与ATP有效结合,使经CFTR途径的磷酸化反应不能活化,从而引起水和电质转运障碍。2023/3/1561恶性高热➢恶性高热是一种骨骼肌的常染色体显性遗传性异常。➢

发生的原因是全身麻醉药如乙醚、氧化亚氮、氟烷、环丙烷等对骨骼肌的异常作用。➢氟烷等全身麻醉药使肌浆网过量释放Ca2+,因而肌浆网内Ca2+浓度升高,较高浓度的Ca2+通过肌动蛋白、内质网、线粒体而使ATP酶活性增高,引起肌肉收缩和代谢过旺,从而产生高热。2023/3/1562➢体外

挛缩试验可用以评价病人的敏感性。这种试验的依据是在体外测定由氟烷、兰尼丁和咖啡因引起的肌肉收缩,根据收缩情况区分病人是否对恶性高热敏感。➢治疗措施包括及时确诊、立即停止手术和麻醉、冷冻处理、纠正酸中毒等。静脉输

注肌松药硝苯呋海因可阻断肌浆网对Ca2+的释放,从而减少肌张力和产热,以终止发作,挽救生命。2023/3/1563胰岛素耐受症➢1988年首次报道胰岛素受体基因,随后发现25种以上的突变,其中大多为错义突变或终止密码提前。➢胰岛素耐受症是非胰岛素依赖性糖尿病的一个重要发病

机制。具有胰岛素受体突变的病人,特别是具有两种突变等位基因者,对胰岛素的耐受性很高,常常需要每天数千单位的外源性胰岛素。2023/3/1564根据对胰岛素功能的影响,突变可分为5类:①受体合成障碍②受体转运障碍③胰岛素结合亲和力降

低④酪氨酸激酶活性降低⑤加速受体降解2023/3/1565香豆素类抗凝作用耐受症➢为遗传方式为常染色体显性遗传。➢香豆素类抗凝药华法林、双香豆素、新抗凝等为维生素K拮抗药。➢香豆素类抗凝作用耐受症的药理学机制:①香豆素类抗凝药的吸收减少、代谢或排泄增加,或分布容积改变;②维生

素K浓度增加、依赖维生素K的凝血因子产生增多或生物半衰期延长、或出现无需维生素K参与的凝血因子生成;③受体对维生素K或抗凝药的亲和力降低。2023/3/15662023/3/15

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